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正确理解和应用循证医学的三个基本要素进行临床决策
中华内科杂志, 2016,55(08): 592-594. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2016.08.004
摘要
引用本文: 王小钦. 正确理解和应用循证医学的三个基本要素进行临床决策 [J]. 中华内科杂志,2016,55( 8 ): 592-594. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2016.08.004
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临床上过度治疗和过度诊断已经成为医师和患者关注的问题,例如甲状腺癌、前列腺癌、无症状颈动脉狭窄等疾病的过度诊断和过度治疗,不仅使患者产生心理恐惧,浪费了巨大的卫生资源,也给患者带来许多治疗并发症,甚至由于手术并发症而死亡。那么如何才能减少过度诊断和过度治疗呢?

循证医学系遵循证据的临床医学,其核心思想是任何医疗干预都应建立在新近最佳科学研究结果的基础上,其目的是为了临床医疗决策的科学化。它将医生个人临床实践经验与科学的证据结合起来,并兼顾资源多寡、患者需要和价值取向而进行临床实践和卫生决策的科学和艺术,使病人得到最佳的诊治。应用循证医学进行临床决策的三大基本要素是:最佳临床研究证据、医师个人经验和患者基本价值观和意愿[1]。只有临床医师真正理解循证医学的3个基本要素进行循证临床决策,才能够减少过度诊断和过度治疗。

一、什么是当前最佳证据?

最佳证据是指目前为止相对最好的、最合适的证据。同样一个临床问题,会检索到许多个不同的研究,那么什么是临床医师应该优先阅读和考虑应用的最佳证据呢?证据来源有原始研究证据和二次研究证据,推荐采用Haynes提出的"6S"模型(图1)从上往下进行证据的寻找[2],将会节约时间。例如目前一些临床医院使用的UpToDate临床决策支持系统就是一个很好的计算机辅助决策工具,可惜需要购买后使用。如果有循证临床实践指南、系统综述和Meta分析这类二次研究证据,可以优先阅读和应用,如果没有二次研究证据则需要寻找原始研究证据。原始研究证据中的临床研究分为实验性研究和观察性研究[3],总体而言,前瞻性研究证据优于回顾性研究,因为更容易确立因果联系的时间顺序,干预措施评价研究中RCT的证据级别最高;多中心研究优于单中心研究,因为病例来源广泛,样本的代表性更好;大样本研究优于小样本研究,因为抽样误差小,结果更精确;随访时间长的研究优于随访时间短的,因为只有长期随访才能观察到长期的疗效、少见的不良反应,例如吡格列酮和西他列汀可以降低血糖,但却分别增加了膀胱癌和急性胰腺炎的风险;应用终点指标的研究优于中间替代指标的研究,例如血脂、血糖等中间替代指标的好转并不能真正反映死亡、卒中等终点事件的减少。所以,首选前瞻性、多中心、大样本、长期随访、采用终点结局指标的研究进行阅读,寻找最佳证据。

图1
"6S"循证医学证据资源分布示意图
图1
"6S"循证医学证据资源分布示意图

在理想状态下获得的治疗效果,称为效力(efficacy)研究,如多数医药公司发起的RCT研究。在实际医疗环境下获得的治疗效果称为效果(effectiveness)研究,也就是近年来非常推崇的比较效果研究(comparative effectiveness study,CER)[4],CER接近真实世界研究,可以得到比较真实的医疗实践中的治疗效果,有较好的外部真实性和实用性。CER可以采用RCT进行研究,也可以采用观察性研究,如注册登记研究、队列研究等。研究效力往往高于实际效果,因为在临床试验中患者有严格的纳入和排除标准、有良好的督促管理、医师和患者的依从性高、有免费赠药等措施,而在实际临床应用中,因为患者存在其他并发症、依从性、医师的态度、费用等问题,每个环节疗效都打个折扣,最后导致总体治疗效果下降,所以在临床应用中一定要考虑证据的外推性和实用性,这也可以部分解释许多临床医师的困惑:为什么自己的实际治疗效果往往不如文献报告的疗效。

在阅读文献时,除了考虑上述研究设计方案是否科学合理外,还要看研究结果是否真的具有临床意义,不能只看统计学意义,临床意义永远要比统计学意义重要。现在有些医药公司采用巨大的样本量来获得统计学差异,但并无实际临床意义,例如一组治疗中位生存期为24个月,另一组为23个月,P<0.001,虽然有显著的统计学差异,但是提高1个月生存期真的有很大的临床意义吗?如果该治疗又需要花费很多的卫生资源,则该证据就不是一个最佳的证据,不值得在临床推广应用,可以避免过度治疗。如果一个研究虽然是回顾性研究,但是得到了很大的效应值,比如RR>5,则很可能是一个非常好的证据,具有临床应用价值。

二、重视临床医师个人经验,强调临床经验与最佳证据的合理结合

每位临床医师日积月累的劳动所积累的临床经验是非常宝贵的,认为循证医学不重视个人临床经验是对循证医学的误解。真正的循证医学强调临床经验,认为临床决策不应该受证据、指南的约束,在常识、证据、指南的基础之上,提倡和重视专家型判断,即不能忽略直觉推理、不能机械服从规范和指南,有时要超越指南。在临床实践中,患者疾病并非是教科书中理想化的案例,有时合并有多种并发症、多种合并用药,特别是急诊病例,病情重、变化快,这时非常需要医师的临床经验和直觉判断[5],例如发热、昏迷的患者,有经验的医师可以经验性用药,根据患者病史、体检情况给予一些针对性的检查。临床指南一般针对一种疾病的诊断和治疗,当患者有多种合并症和多种用药时,临床指南的推荐意见仅供参考。例如,对于有高血压、高血脂、糖尿病的高危患者,阿司匹林一级预防心脑血管事件是指南强力推荐的意见,但是在某些依从性差不能经常随访、有出血风险的患者中可以不采用。

在强调临床经验的同时,也强调临床医师必须掌握寻找证据、评价证据、应用证据的技能,把临床经验与最好的证据相结合,这样才能科学决策。例如肾性贫血的有效治疗药物是促红细胞生成素(EPO),应用2个月后贫血纠正,但在应用数年后突然又出现严重贫血,如果医师不知道EPO会产生抗体,还在继续应用,甚至认为长期应用后药物不敏感而加大剂量应用,将会给患者带来致命的伤害。这时需要临床医师及时检索文献,寻找证据来处理患者。有些临床长期应用的治疗方法,被RCT研究证明是有害的方法一直被临床习惯性应用,临床医师可能在不知道的情况下对患者造成伤害,例如利多卡因预防心肌梗死后的心律失常,增加病死率。HDL-C水平降低会增加心血管事件的风险,所以可升高HDL-C的药物如烟酸、贝特类药、胆固醇脂转移蛋白抑制剂被经常应用,但是多个RCT研究以及一项包括39个RCT、纳入117 411例研究对象的Meta分析发现这3类药物并不能降低心血管病死率、全因死亡率、卒中发生率,认为应用这些药物没有临床获益,不建议应用[6,7]。这些都需要临床医师掌握最新研究证据,及时更新自己的知识,避免过度治疗,甚至有害治疗。

三、尊重患者的意愿和价值观,与患者有效沟通

真正的循证医学是以患者为中心,以个体化治疗为首要任务,认为循证医学只重视指南、不重视个体化治疗的观点是对循证医学的误解。为了实现个性化服务,必须根据患者的特点,对证据做出个性化的解释和交流,以患者和家属能够理解的方式来表达,比如达到1例有效需要治疗的人数(number needed to treat, NNT)等数据可能对患者的决策有更直观的作用。例如,某国产药不良反应发生率0.9%,进口药不良反应率0.4%,相对危险度减少(relative risk reduction, RRR)=(0.9%-0.4%)/0.9%=56%,看上去危险度相对减少了56%,而实际上绝对危险度减少(absolute risk reduction, ARR)=0.9%-0.4%=0.5%,危险度绝对减少值只有0.5%,ARR数据比RRR数据更重要,更有临床价值。NNT=1/ARR=1/0.5%=200,说明治疗200例患者才可能减少1例不良反应的发生。当进口药物十分昂贵,绝对的不良反应发生率下降很少,NNT又比较大时,选择国产药物非常合理和经济。患者看不懂这些数据、无法正确理解,这时临床医师要看懂、理解后解释其意义。只有在患者充分知情、彻底了解利弊的情况下才能够做到真正的尊重患者、共同决策。

有时患者会主动要求做一些检查,这些检查有很高的灵敏度和特异度,患者希望早期诊断和早期治疗,这时医师要能够认识到:应用一些灵敏度和特异度都很高的诊断试验时,要注意应用的人群,在高危人群中进行筛查可以获得较高的阳性预测值,在普通人群中应用可能得到很多假阳性患者,导致过度诊断,继而造成过度治疗。所以,最佳证据也要应用于合适的人群才能达到最佳的效果。例如,B超筛查无症状性颈动脉狭窄灵敏度为90%,特异度为95%,阳性似然比为18,是一项具有较高诊断价值的检查。但是如果用于普通人群(患病率1%),阳性预测值很低,只有15.3%,也就是说B超诊断为颈动脉狭窄的100例中只有15例是真正的颈动脉狭窄,另外85例都是假阳性结果,造成过度诊断(表1)。而且筛查出来后会导致过度治疗,如颈动脉血管成形术和颈动脉内膜切除术这些治疗措施并没有研究数据证明可以减少卒中[8]。如果应用于有头昏等脑缺血症状的高危人群,就可以提高阳性预测值,减少假阳性,避免过度诊断和过度治疗。这些需要医师有循证医学的基本概念和对文献结果的解读,然后给患者解释利弊,患者才能够正确理解和决策。解释清楚后,患者仍然坚持要做诊断和治疗,医师也应该尊重其要求,但是多数患者会听从医师的建议。

表1

B超筛查无症状颈动脉狭窄的诊断试验

表1

B超筛查无症状颈动脉狭窄的诊断试验

B超检查颈动脉狭窄例数无颈动脉狭窄例数
阳性90500
阴性109 400
合计1009 900

注:灵敏度=90/(90+10)×100%=90%;特异度=9 400/(9 400+500)×100%=95%;阳性似然比=灵敏度/(1-特异度)=90%/(1-95%)=18;阳性预测值=90/(500+90)×100%=15.3%

总之,科学的临床决策需要循证医学的理念和知识,把最好的证据、丰富的临床经验、尊重患者意愿三者合理结合,才能做到个体化治疗,才能真正实践循证医学,减少过度诊断和过度治疗。

参考文献
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王小钦林果为张骏延. 临床研究方案设计中的几个常见问题和解决方法[J].中华内科杂志201453(4):262-264. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2014.04.003.
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HirschJA, SchaeferPW, RomeroJM, et al. Comparative effectiveness research[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 201435(9):1677-1680. DOI: 10.3174/ajnr.A3985.
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MorganDJ, DhruvaSS, WrightSM, et al. Update on Medical Practices That Should Be Questioned in 2015[J]. JAMA Intern Med, 2015175(12):1960-1964. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.5614.
 
 
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